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现代生物学导论 9 人体健康与重大疾病



■基因突变和DNA损伤与修复 细胞中核酸序列的改变通过基因表达有可能导致生 物遗传特征的变化。这种核酸序列的变化称为基因 突变(mutation) 。 基因突变可以是DNA序列中单个核苷酸或碱基发生 改变,也可以是一段核酸序列的改变。 DNA序列中涉及单个核苷酸或碱基的变化称为点突 变。在一个基因内发生的点突变通常有两种情况: 一是一种碱基或核苷酸被另一种碱基或核苷酸所替 换;二是一个碱基的插入和缺失

点突变——替换 点突变——替换 一种碱基被另一种替换

点突变——替换 点突变——替换 同义突变 错义突变

点突变——插入或缺失 点突变——插入或缺失
会造成翻译过程中其下游的三 联密码子都被错读,产生完全错 误的肽链或肽链合成提前终止。

基因突变的原因-多种多样:
DNA复制错误造成碱基的替换、插入或缺失等自发突 变。自然界各物种突变率都较低,估计在细胞每一 世代中,109个碱基对只有一对碱基发生突变 DNA损伤或突变的“校对”和修复机制-DNA突变是 进化所必需,但也必须有相对的稳定性。 外界因素如某些化学物质[诱变剂]、紫外线、电 离辐射等都可能诱导基因突变的发生。 基因突变的结果:改变了蛋白质(酶)的结构与功能. 可能使生物体的形态、结构、代谢过程和生理功能 等特征发生改变,严重的突变则影响生物体的生活 力或导致生物个体的死亡。

错义突变的例子—— 镰状细胞贫血症

编码血红蛋白β肽链上一个 决定谷氨酸的密码子GAA变 成了GUA,使得β肽链上的谷 氨酸变成了缬氨酸,引起了 血红蛋白的结构和功能发生 了根本的改变

镰刀形红细胞

人体肤色的差异起因于单个密码子的错义突变

人 类 早 衰 突 变

老鼠的行为突变
野生型母鼠在生 下幼鼠之后会表现 出自动照看并喂食 幼鼠的行为. 幼鼠的行为. b) 一种fosB基因突 变的纯合子母鼠在 生下幼鼠之后任凭 幼崽自己行动, 幼崽自己行动, 不 闻不问,十分冷漠. 闻不问,十分冷漠. 幼鼠由于缺少照看 与哺养很快死亡. 与哺养很快死亡. a)

10 人体健康与重大疾病预防
10.1 基因与人类疾病(癌症为例) 10.2 人体免疫与防御系统 10.3 HIV病毒与艾滋病 10.4 禽流感流行的分子机制 10.5 人类基因组计划

10.1 基因与人类疾病
? 疾病的概念
传统观点: 传统观点:由致病因素的作用于机体后,机体的稳态被破坏; 现代分子医学观点: 现代分子医学观点:由细胞中的基因通过细胞受体和细胞转导途径

对疾病信号作出应答,导致特定蛋白质结构或功能发生变异的 结果。基因及其调控是否正常决定人体健康或疾病的基础。

? 引起疾病的原因- 引起疾病的原因-
? 生物感染因素:致病微生物等病原体对人体的感染是最主要、常见的致
病因素,包括细菌、病毒、真菌、支原体、原生动物等;

? ? ? ? ?

遗传性因素:机体细胞遗传物质的异常改变,包括染色体畸变和基因突变 免疫性因素:免疫系统出现问题,导致免疫反应低下、缺陷或异常; 物理性因素:包括暴力、各种事故、自然灾害、工伤、紫外线、辐射等; 化学性因素:强酸、硷、化学毒物、生物毒物、环境有害物质;营养物质 精神性因素: 精神性因素 精神、心理和社会因素引起的抑郁症、神经衰弱等。

癌症-肿瘤
发达国家1/5的人死于肿瘤,是人类健康的“杀手”
20世纪80年代以来全球癌症发病人数一直呈逐年上升趋势,99年后出生1/3威胁

癌症发生的原因和机理很复杂,根源是控制、调节细胞 生长与分裂的基因异常引起细胞癌变。 由于环境因素(包括病原体等因素),或遗传因素,或 环境与遗传因素的相互作用等,都可能导致基因突变的 发生,也可能导致基因表达调控 基因表达调控的失常使细胞生长与分 基因表达调控 裂失控,从而引发癌症。 是医学界面临的重大课题。 从分子水平来解释某些与基因表达相关的人类重大疾病 如肿瘤就可为基因诊断和治疗提供依据。

化学致癌物质化学致癌物质-引发的癌症占人类癌症病因的 80% 80%以上(大多数直接或间接作用细胞内DNA、RNA和蛋白质) 大多数直接或间接作用细胞内DNA、RNA和蛋白质)
石棉、无机砷等

逆转录病毒与肿瘤 逆转录病毒与肿瘤 病毒

1911年,美国科学家P.Rous发现 鸡肉瘤提取液中存在 年 美国科学家 发现 sarcoma virus,感染鸡引起成纤维细胞癌变。 成纤维细胞癌变 ,感染鸡引起成纤维细胞癌变。 发现是RNA病毒,称Rous肉瘤病毒-RSV,逆转录病毒 Rous的发现揭示了RNA到DNA的遗传信息流向!是对中心法则 1966年获诺贝尔奖 的扩展,1966年获诺贝尔奖,Rous已87岁。 1966年获诺贝尔奖, 。 70年代发现致癌的是逆转录病毒RSV中的一个基因,它能使正 常的鸡细胞转化成恶性癌细胞,命名为src,这是研究发现的第 一个癌基因,称为 v-src。 。 1977年Varmus和Bishop用DNA重组技术意外发现正常鸡细胞核 年 DNA中原来就有可使鸡细胞癌变的src基因,通过RAV-O病毒感染 鸡细胞和逆转录过程,形成了致病病毒,命名为c-src 。 病毒, 病毒 Varmus和Bishop的发现于1987年也获得诺贝尔奖 1987年也获得诺贝尔奖 1987

c-src来源于正常鸡酪氨酸激酶基因,但已经发生了许多突变。 。

The structure of the Rous sarcoma virus(RSV). 劳氏病毒属于逆转录病毒。在鸡细胞中原来就存在src基因 基因。 劳氏病毒属于逆转录病毒。在鸡细胞中原来就存在 基因。

viral src gene (v- src)

normal cellular c- src (or just src).

癌基因 原癌基因

oncogene ,如v-src、ras pro-oncogene, 如c-src

? 癌基因是控制细胞生长分裂的正常基因 癌基因是控制细胞生长分裂的正常基因 的突变形式,能引起细胞癌变。 的突变形式,能引起细胞癌变。 ? 已分离鉴定的癌基因有 多个,它们大 已分离鉴定的癌基因有70多个 多个, 多是编码生长因子、生长因子受体、 多是编码生长因子、生长因子受体、信 号转导蛋白、 号转导蛋白、蛋白激酶或转录激活物的 基因。 基因。 ? 原癌基因的结构变化或失控就会演变成 原癌基因的结构变化或失控就会演变成 癌基因。 癌基因。

癌基因起源于原癌基因
原癌基因是一些与 调节和控制细胞生 长、分裂和细胞周 期相关的基因。 原癌基因的结构变 化或者失控就会演 变成癌基因。 4种类型的突变

DNA 肿瘤病毒
大约 15%的人肿瘤与病毒有关 的人肿瘤与病毒有关

DNA 肿瘤病毒使肿瘤抑制基因不能正常 发挥作用, 发挥作用,导致细胞大量增殖

腺瘤和腺癌在早期的区别

肿瘤抑制基因与肿瘤
肿瘤抑制基因-抑制细胞过度生长的基因,
肿瘤抑制基因的突变也与癌症发生相关(已经发现10多种 肿瘤抑癌基因)

? P53- 1979年第一个发现的 - 第一个发现的抑癌基因,是一种核磷蛋 第一个发现的
白,当细胞受损时,p53表达增高,阻止受损细胞进入细 胞周期,DNA修复后回复才启动细胞周期,如不能修复, 就启动细胞凋亡。

? Retinoblastoma protein( RB) ( )
-另一个重要的抑癌基因 另一个重要的

The p53 :pathway of cell cycle control
---或促进修复,或诱导凋亡 ---或促进修复, 或促进修复
DNA damage
γ-IR UV
ATM

P Chk2

P53

?

MDM2 p21 GADD45 Bax Apoptosis

G1/G2 arrest DNA repair

P53

Mdm2

Fast degradation

The p53 : pathway control

of

cell

cycle

Retinoblastoma

RB基因:导致视网膜纤维瘤 基因

1:20,000 live births

Rb mutations have been found in various tumors with penetrance << 100%
e.g. Osteosarcoma Lung carcinoma Renal cell carcinoma Leukemia Breast cancer Bladder carcinoma Prostate carcinoma Cervical carcinoma

Implication: Inactivation of RB gene is an important step toward tumorigenesis

通过培养的细胞生长状态鉴定RB突变是否为纯合子

大多数肿瘤来自一个异常细胞

The growth of a typical human tumor such as a tumor of the breast.

Evidence from X-inactivation mosaics demonstrates the monoclonal origin of cancers

癌的发生是一个多次突变积累的复杂过程, (通常认为,单个突变不足以引起肿瘤 )

癌变的多步模型---结肠癌

细胞癌变的分子机制
1) 细胞癌变的关键是正常细胞生长与分裂 细胞癌变的关键是正常细胞生长与分裂 关键 的失控. 的失控 2) 细胞癌变形成肿瘤细胞,肿瘤细胞分裂 细胞癌变形成肿瘤细胞, 产生的子代细胞也是肿瘤细胞, 产生的子代细胞也是肿瘤细胞,肿瘤细 胞还能转移、扩散到其他部位形成新的 胞还能转移、 肿瘤; 肿瘤; 3) 癌变通常发生在必需不断更新的组织细 由于频繁复制可积累突变. 胞, 由于频繁复制可积累突变

Viruses Associated with Human Cancers Virus Associated Tumors Areas of High Incidence

DNA viruses Papovavirus family Papillomavirus (many warts (benign) worldwide distinct strains) carcinoma of uterine cervix worldwide Hepadnavirus family Hepatitis-B virus liver cancer Southeast Asia, (hepatocellular tropical Africa carcinoma) Herpesvirus family

Epstein-Barr virus

Burkitt's lymphoma (cancer of B lymphocytes) Southern China, Greenland (Inuit)

West Africa, Papua New Guinea

nasopharyngeal carcinoma RNA viruses Retrovirus family Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) Human immunodeficiency virus (HIV-1, the AIDS virus)

adult T-cell leukemia/lymphoma Kaposi's sarcoma [cancer of endothelial cells of blood vessels or lymphatics (?)]

Japan (Kyushu), West Indies Central

10.2 人体免疫与防御系统
■ 非特异性防御及淋巴系统 ■ 特异性防御与抗原识别 ■ T细胞及细胞介导的免疫应答 ■ B细胞及体液介导的免疫应答 ■ 单克隆抗体

非特异性防御及淋巴系统
人体对病原体侵害的防御共设置了三道防线。 皮肤、口腔、鼻腔、消化道与呼吸道中的黏膜及其 分泌物等构成了第一道防线 第一道防线。 第一道防线 第一道防线对病原体不具有选择性或特异性,因此 称为非特异性防御。 部分侵入到组织或细胞内的病原体还会受到人体内 特殊免疫细胞与化学成分的抵御和攻击,吞噬作用、 抗菌蛋白和炎症反应等构成了人体抵御病原体入侵 的第二道防线 第二道防线。这些特殊的免疫细胞和化学成分一 第二道防线 般都是淋巴系统的组成部分。

非特异性防御-细胞
在人体及哺乳动物中最重要的一类非特异性防御细 胞是白细胞,它们既可存在于血管中,又可分布于 组织液中。 巨噬细胞、中性粒细胞和 自然杀伤细胞(NK细胞) 是3种具有非特异性防御 作用的白细胞。

巨噬细胞可以通过其伸展出的伪足捕捉细菌

非特异性防御-分子
人体非特异性防御系统中还有一类结构特殊的抗菌或 抗病毒蛋白可以直接攻击细菌和病毒,阻碍其复制。 例如:干扰素(抗病毒蛋白)及其作用机理
研究发现,这种抗菌蛋白的短期免疫作用对于抵御引起流 感和普通感冒的病毒比较有效。

非特异性防御-炎症反应
炎症反应也是一种非特异性防御 炎症反应 现象。 炎症与发烧:
白细胞遭遇入侵微生物反应强烈时, 会释放出一种调节性化学分子白细胞 介素-1,白细胞介素-1经过血液输送 到大脑,与细菌内毒素共同作用刺激 下丘脑中神经元,导致体温上升到正 常以上(发烧),体温升高可刺激白 细胞的吞噬作用,还可以增加肝脏和 脾脏中铁的浓度以降低血液中铁的浓 度,这可抑制细菌的生长。 但发烧对机体也有伤害作用。

特异性防御与抗原识别
第三道防线:特异性免疫 第三道防线:特异性免疫 特异性免疫的发现:18世纪天花流行,英Jenner发现 天花疫苗。19世纪后期 法国 Pasteur,发现特异性免疫 可以引起人或动物体内特异免疫应答的特殊外来物质 称为抗原 抗原。 抗原 人体和哺乳动物对不同的抗原具有特殊的识别能力, 并能立即作出相应的反应,释放出许多直接攻击入侵 抗原的细胞,或者通过另一类细胞制造出相应的具有 识别抗原功能的防御性蛋白质,我们把这些特异性的 蛋白质称为抗体 抗体。 抗体 人体的免疫系统具有特殊的记忆力 记忆力。 记忆力

特异性防御及淋巴系统
免疫器官、免疫细胞及免疫分子(抗体和淋巴因子) 构成了免疫系统 ,又称淋巴系统 人体的免疫器 官由胸腺、骨 髓和脾脏(中 枢),淋巴结、 扁桃体及淋巴 管网状系统(中 枢)等共同组成 免疫器官分为 中枢和外周两 类

第三道防线:特异性免疫
种牛痘或患天花、麻疹等疾病痊愈以后,人体内一 种称为B细胞 B细胞的淋巴细胞,产生出游离于体液中的抗 体蛋白。依靠B细胞的免疫方式称为体液免疫。 人体还能针对病原体产生 出一种称为T细胞 T细胞的淋巴细 胞,直接对病原体进行攻 击,依靠T细胞的免疫方式 称为细胞免疫。 记忆性B细胞和T细胞 B细胞和T细胞的来源和成 熟与分化(见右图)

特异性免疫:如何识别抗原性病原体和启动免疫应答? 特异性免疫:如何识别抗原性病原体和启动免疫应答?
当一种病毒或细菌突破了非特异性防御由呼吸道进入人体后, 巨噬细胞便会立即启动免疫应答。吞噬、加工、递呈 其表面MHC分子 表面MHC分子嵌合了抗原的细胞(又称为抗原呈递细胞 表面MHC分子 APC),它们将加工过的抗原提交给T细胞,进一步激活细胞 APC 毒性T细胞Tc, Tc最终杀死被病毒和细菌感染的细胞。 免疫系统的T细胞通过细胞表面MHC蛋白(又称为人类白细胞 抗原HLA,构象种类极多)的进行自我与非我的识别。 自我与非我的识别

MHC主要组织 相容性 复合物

T细胞及细胞介导的免疫应答(TH和Tc)
细胞介导的免疫 应答可以防御病 毒感染,杀死并 消灭被感染的体 细胞,同时也消 灭了其中的病毒 等病原体。 T细胞介导的细 胞免疫过程 器官移植排斥和 抗肿瘤也是Tc

B细胞及体液介导的免疫应答(产生抗体)
当细菌和病毒等病原 体入侵到我们的血液、 淋巴或组织液中时, 由B细胞介导的体液 免疫起关键的作用 细胞被抗原活化,克 隆出更多的浆细胞 浆细胞 (生产抗体的终极B细胞) 记忆细胞。 和记忆细胞 记忆细胞 B细胞与抗原结合后的 分化发育还需要巨噬 细胞和T细胞的参与。

B细胞及体液介导的免疫应答
在体液免疫中,抗体是攻击病原体的分子级武器, 它是一种γ-球蛋白( Ig),或称为免疫球蛋白。 免疫球蛋白的基本结构:“Y”型的四链分子,包 括两条重链和两条轻链。 两条链中按氨基酸组成变化 分成可变区和恒定区 按照抗体的结构与功 能的差别,它们被分 成IgM, IgG, IgD, IgA, IgE等5类

3D Domain Structure of Antibody Molecules 抗体分子三维结构

Antibody Domains

Heavy-Chain Gene Rearrangement and Expression 重链基因重排和表达

Kappa Light Chain Gene Rearrangement and Expression 轻链基因重排和表达

Immunoglobulin genes
免疫球蛋白的基因构成如下: 免疫球蛋白的基因构成如下:

H-chain gene: (重链基因) 重链基因) V 65 D 27 J 6 C 9 κ-chain gene : (κ型轻链基因) 型轻链基因) V 40 J 5 C 1 λ-chain gene : (λ型轻链基因) 型轻链基因) 型轻链基因 V 30 J 4 C 4

Generation of diversity
基因重排产生的基因种类多样性为: 基因重排产生的基因种类多样性为:

1 . 重链 重链VDJ基因 基因 Combinatorial diversity: 65×27×6≈1100 × × 2 . Junctional diversity 3. Somatic hypermutation 4.重链基因:1100×9=9900种 .重链基因:1100× = 种
轻链基因: × × = 轻链基因:40×5×1=200种 种 全抗体基因:9900 ×200 ≈2×106,实际可达109 全抗体基因: × ,

淋巴系统和免疫系统密切相关。淋巴系统是由淋巴管构成的网 状结构,淋巴管与淋巴结相连接。淋巴系统是循环系统的辅助和补 充。由血管渗入组织液的液体经淋巴管收集形成淋巴,并最终回到 血液,从而保证血液总量的稳定性。淋巴渗透通过淋巴结,淋巴结 含有大量的白细胞,称为淋巴细胞和巨噬细胞。白细胞是免疫系统 的组成部分。淋巴系统可以对外来异物、感染性微生物和癌细胞发 起攻击,从而保护人体免受侵害。淋巴细胞可以分泌特殊的蛋白质 即抗体。人体的免疫系统具有特殊的记忆力,当同样的抗原第二次 入侵时,免疫系统能够更快更强烈地作出反应。人体中除了由B细胞 产生抗体的体液免疫方式外,还有针对病原体产生出T细胞并直接对 病原体进行攻击的细胞免疫方式。依赖于B细胞的体液免疫和依赖于 T细胞的细胞免疫两者之间具有密切的关联并相互影响。人体的非特 异性免疫和特异性免疫功能都来自淋巴系统,淋巴系统可以启动双 重防线,特别是能够识别抗原性病原体的特异性防线对于维护人体 健康具有特别重要的作用。

本段摘要

10.3

HIV病毒与艾滋病 HIV病毒与艾滋病

1) 艾滋病 艾滋病(AIDS)的全称为获得性免疫缺陷综合症 的全称为获得性免疫缺陷综合症 的全称为 (acquired immunedeficiency syndrome)。其症 。 状主要是人体免疫系统瘫痪 人体免疫系统瘫痪, 状主要是人体免疫系统瘫痪 因此既使轻微的 细菌感染也会导致生命危险. 细菌感染也会导致生命危险 2) 艾滋病的病因起因于一种病毒 即人类免疫缺 艾滋病的病因起因于一种病毒, 陷病毒(human 陷病毒(human immune-deficiency virus, HIV). 3) 目前发现的 目前发现的HIV病毒有 多种 分为两大类 型 病毒有10多种 分为两大类:I型 病毒有 多种,分为两大类 型人数较少. 和II型. 感染者大多为 型, II型人数较少 型 感染者大多为I型 型人数较少 4) I型HIV可能起源于西非的一种猴子 II型HIV 可能起源于西非的一种猴子. 型 可能起源于西非的一种猴子 型 的起源尚无定论, 的起源尚无定论 有可能以黑猩猩为中间寄主 然后传染给人类. 然后传染给人类

AIDS病情进展报告
卡波济肉瘤病例报告 正式提出AIDS概念 正式命名HIV 全球感染者5800万 其中死亡2000万 ? 2003年底 中国84万 ? 2005年 中国已经超过 万感染者! 已经超过100万感染者 万感染者! 已经超过 ? ? ? ? 1981年 1982年 1986年 2003年 ? 新艾滋病感染患者人数仍大大高于接受治疗的人数, 新艾滋病感染患者人数仍大大高于接受治疗的人数, 2007年全球大约有 万新增艾滋病患者,其中包括近 年全球大约有250万新增艾滋病患者 万新增艾滋病患者, 年全球大约有 50万儿童。同年有超过 万儿童。 万儿童 同年有超过200万人死于艾滋病 。 万人死于艾滋病 ? 联合国艾滋病规划署预计,到2010年,中国将有 联合国艾滋病规划署预计, 年

1000万艾滋病毒感染者。 万艾滋病毒感染者。 万艾滋病毒感染者

艾 滋 病 病 毒 的 结 构

艾滋病的传染途径
1) 艾滋病的感染源是 艾滋病的感染源是HIV携带者和艾滋病患 携带者和艾滋病患 传染途径主要为: 体液(性传播占75 者。传染途径主要为 体液(性传播占 %), %), -85%) 血液(3-5%) 吸毒 -10 %) 血液( - %) 吸毒(5- 母婴传播)。 %),唾液, 乳汁 母婴传播 。 ,唾液, 乳汁(母婴传播 2) HIV病毒在离体条件下很难生存, 因此 HIV病毒在离体条件下很难生存 病毒在离体条件下很难生存, 不会通过游泳池水源传播。 不会通过游泳池水源传播。 3) 蚊子不会作为中间寄主传播 蚊子不会作为中间寄主传播HIV。 。 4) 全世界每天艾滋病新感染者约16 000人. 全世界每天艾滋病新感染者约 人 大多数5-10年内发病,确诊 年内死亡。 年内发病, 年内死亡。 大多数 年内发病 确诊3年内死亡

艾滋病的致病机制及其控制
1) 艾滋病病毒的结构和生活史 2) 艾滋病病毒破坏免疫系统T细胞,随着 艾滋病病毒破坏免疫系统 细胞, 细胞 患者体内HIV浓度的增加,身体内的 浓度的增加, 患者体内 浓度的增加 身体内的T 细胞数量逐渐减少, 细胞数量逐渐减少,最终导致人体免疫 能力的全部丧失。 能力的全部丧失。 3) 艾滋病病毒是逆转录病毒, RNA病毒, 艾滋病病毒是逆转录病毒, 病毒, 病毒 目前还无特效药物 目前还无特效药物 4) 为什么艾滋病很难防治与控制

HIV病毒生活史 HIV病毒生活史:感染、整合、 活化与扩增 病毒生活史:

1、感染-

逆转录



病毒RNA DNA

2、整合 Integration of Viral DNA 、 3、活化 Transcription: Back to RNA, 、 4、扩增 包装 、

艾滋 病病 毒攻 击淋 巴系 统的 TH细胞 的CD4 受体

艾滋病的鸡尾酒疗法
鸡尾酒疗法又称混合疗法 包括: 鸡尾酒疗法又称混合疗法, 包括 混合疗法 (1) 将核苷酸类似物渗入细胞干扰病毒 基因组的复制. 基因组的复制 (2) 采用逆转录酶抑制剂阻止HIV病毒 采用逆转录酶抑制剂阻止HIV病毒 RNA逆转录为 逆转录为cDNA. 逆转录为 (3) 利用化合物抑制 利用化合物抑制HIV蛋白酶的功能 蛋白酶的功能, 蛋白酶的功能 使其不能将翻译的多蛋白多肽酶切 加工成功能蛋白质. 加工成功能蛋白质

HIV鸡尾酒疗法的分子机制 鸡尾酒疗法的分子机制
1) 原HIV病毒活化后从基因组 DNA拷贝转录HIV RNA. 2) 全长HIV RNA有两种翻译方 式: 1.部分翻译为Gap蛋白质 多肽,经酶切加工生成3种蛋 白质MA, CA和NC. 2.全长RNA翻译为多蛋白 多肽, 然后经蛋白酶加工成 数种蛋白质. 3) HIV RNA转录后经剪接加 工产生较短的mRNA,翻译后 加工生成SU和TM. 4) 鸡尾酒疗法针对 和PR及 鸡尾酒疗法针对 针对RT和 及 病毒复制过程. 病毒复制过程

HIV生活周期及抗病毒策略 生活周期及抗病毒策略

为什么艾滋病很难预防?
1) 艾滋病病毒在感染细胞的初期并不表现明显 的症状, 此时RNA基因组的主要功能是反转 的症状 此时 基因组的主要功能是反转 录整合到宿主染色体进入潜伏期, 不易检测; 录整合到宿主染色体进入潜伏期 不易检测; 2 ) 逆转录酶没有校读功能 将RNA反转录为 逆转录酶没有校读功能, 反转录为 cDNA时增加了基因组突变的机率 达1% ),使 时增加了基因组突变的机率(达 时增加了基因组突变的机率 , RNA基因组在复制过程中积累大量突变; 基因组在复制过程中积累大量突变; 基因组在复制过程中积累大量突变 3) 由于复制过程的高突变率使外壳蛋白不断发生 变异, 制备的抗体很快即失去识别的功能。 变异 制备的抗体很快即失去识别的功能。 这些是艾滋病很难采用免疫预防的根本原因! 这些是艾滋病很难采用免疫预防的根本原因! 因此,切断传播途径,切实做好预防工作是关键! 因此,切断传播途径,切实做好预防工作是关键

美国科学家首次影像记录艾滋病毒扩散过程
http://video.sina.com.cn/news/w/v/2009-03-28 /190233745.shtml

? 戴维斯生医光电科技中心 戴维斯生医光电科技中心首次利用 高速3D扫描显微摄影机技术记录了 艾滋病病毒的传播过程,使艾滋病 防治技术产生质的飞跃。 ? 用一种荧光的水母蛋白标志艾滋病病毒,影像显示带有荧 光标志的艾滋病毒在入侵临近的健康细胞时,几分钟之内 入侵临近健康细胞,两个细胞之间形成一种桥梁,叫做滤 过性微生物突触 。T细胞之间通过滤过性微生物突触感染 艾滋病毒是细胞间高效传播这种病毒的主要途径 。 ? 这一发现解释了为何多年来研制抗艾滋病毒的工作不成功 的原因 ,“可能研制出阻止艾滋病毒扩散的办法 ”。 ? 3月15日的《自然》杂志报导发现了HIV的天然抗体

Nature. 2005 Feb 24
《Structure of an unliganded simian immuno- - deficiency virus gp120 core 》

HIV gp120 core complexed with CD4.

unliganded SIV gp120 core,

10.4 禽流感流行的分子机制为何受到重视?世界范围内流行性感冒每年导致三百万至五百 为何受到重视?

万人出现严重的呼吸道疾病,其中引起5 10%人死亡。 万人出现严重的呼吸道疾病,其中引起5-10%人死亡。 一次大规模的流感爆发引起的死亡人数更多。 一次大规模的流感爆发引起的死亡人数更多。 二十世纪的四次流感大流行: 二十世纪的四次流感大流行: (1)1918-1919年源于西班牙的大规模流感爆发引起四 千万人死亡,属于H1N1亚型。 (2)1957年源于亚洲的流感爆发,一百万人死亡,属于 H2N2亚型。 (3)1968年源于香港的流感爆发,四万六千人死亡,属 于H3N2亚型。 (4)1977年源于俄罗斯的流感爆发,属于H1N1亚型。

流行性感冒(简称流感)和禽流感
流感病毒引起的传染性疾病

流感病毒颗粒的结构
(structure of Influenza A virus virion)

T. Horimoto, Nat. Rev. Microbiol. 2005.

流感病毒的分类
Virology of Influenza A viruses
? Influenza viruses (negative-sense ssRNA) belong to the Orthomyxoviridae family(正粘科),80-120纳米大小.

? Three types: A, B or C classed by antigenic differences in NP (核蛋白)and M1(基质蛋白). B和C型只在人类有。
? For type A viruses, 16种 HA(血凝素) (H1–H16) and 9种 NA(神经 氨酸酶 )(N1–N9) subtypes(亚型 亚型): based on the antigenicity of the 亚型 HA and NA.对病毒侵入和吸附于宿主细胞、再释放等具重要作用。

? Influenza viruses A have been isolated from various animals,
including humans, pigs, horses, sea mammals and birds. ? ? ? ? Avian Influenza A: all 16 HA and 9 NA subtypes. Human Influenza A: H1, H2, H3, N1, N2; Type B and C. Porcine Influenza A: H1,H3,N1,N2. Caballine Influenza A: H3,H7,N7,N8

K.G. Nicholson, Lancet, 2003

Host range and circulation of influenza A viruses

Y. Suzuki, Biol. Pharm. Bull., 2005

Antigenic variation of envelope glycoproteins: antigenic drift and antigenic shift

K.G. Nicholson, Lancet, 2003

H5N1病毒通过多遗传基因重排快速进化 病毒通过多遗传基因重排快速进化
1、抗原性变异:为了逃脱宿主已获得的免疫,病毒不断地改变其抗 、抗原性变异:为了逃脱宿主已获得的免疫, 原性。根据抗原性变异的程度可分为两种:抗原漂移( 原性。根据抗原性变异的程度可分为两种:抗原漂移(antigenic shift)和抗原转变(antigenic shift)。 ) 抗原转变( )。 是由编码HA或 蛋白的基因发生点突变 蛋白的基因发生点突变, (1) 抗原漂移是由编码 ) 抗原漂移是由编码 或NA蛋白的基因发生点突变,片段删除 或者插入。 或者插入。 是由于抗原的突变幅度较大, (2) 抗原转变是由于抗原的突变幅度较大,导致新亚型产生,这种 ) 抗原转变是由于抗原的突变幅度较大 导致新亚型产生, 变异称为抗原转变。 变异称为抗原转变。 2、病毒在基因组级别的变异: 基因组级别的变异: 、病毒在基因组级别的变异 包括基因重组 基因重组( 包括基因重组(genetic recombination)和基因组重排(genetic ) 基因组重排( reassortments)。 )。 例如:1957年的亚洲H2N2流感大流行,就是人的H1N1病毒株与禽流 感病毒株重排的结果,获得了禽流感病毒株的H2,HA,N2, NA,PB1基因。 类似的,1988年香港的H3N2禽流感大流行是由于人H2N2病毒株 与禽流感病毒株重排,获得了禽流感病毒株的H3,HA,PB1。
T. Horimoto, Nat. Rev. Microbiol. 2005; WTO, N. Engl. J. Med, 2005

Molecular determinants of human infection of H5N1:
point mutation, recombination, and reassortment

神经氨酸酶NA作用以及抗药性病毒株的分离 神经氨酸酶 作用以及抗药性病毒株的分离
? ? ? Oseltamivir (罗氏制药,达菲 and Zanamivir (葛兰氏公司)是目前治疗 达菲) 达菲 H5N1型禽流感最有效的两种药物,都属于神经氨酸酶抑制剂。 但是,2005年从一个14岁的越南H5N1型病毒感染者分离到了对达菲 具有高效抵抗能力的病毒株。 随后测序发现,N1蛋白的His274Tyr突变,导致了病毒株的抗药性大 大增强(IC50>763nM)。

M.R. Hillerman, Vaccine, 2002

H5N1禽流感可能获得从人到人的直接 禽流感可能获得从人到人的直接 传染能力吗? 传染能力吗?
? 实际上,H5N1病毒一直在进行基因突变,基因重组和 基因重排,并且以多种方式来突破病毒在人类中感染 和传播的宿主障碍(species barrier)。 ? 以前的流感大流行表明,病毒需要不断改变其受体识 别特性,复制能力,以及其他的遗传特性,才能获得 从人到人传染能力。 ? 因此,H5N1病毒通过对宿主不断的适应性突变,将 逐渐提高其在人类中的直接传染的能力。 ? 一旦H5N1与人流感病毒重组,获得了从人到人的直 接传染性。病毒可能为了适应在人体中生存而丢失了 也可能导致又一次流感的大爆发。 它的毒性,也可能导致又一次流感的大爆发 也可能导致又一次流感的大爆发

目前的疫苗研究和生产存在几个主要问题
(1)反相遗传学虽然为疫苗快速研究和生产提供了 条件,但是需考虑:有效性,安全性,和合法性的 问题。 (2)疫苗研究速度较慢,从宣布流感大规模流行到 第一支疫苗生产出来,需要3-6个月左右的时间。 实现大规模接种需要1年左右时间。这给及时预防 和控制流感带来了困难。 (3)目前全世界的抗病毒及疫苗生产能力还远远不 能应付流感大规模爆发时疫苗的需要。

★ 流感大规模流行之前,疫苗接种是不必要的。 流感大规模流行之前,疫苗接种是不必要的。
因为病毒在不断突变过程中,流感流行时的病毒和 现在的病毒很多遗传特征都不一样了。

变异的H5N1更具杀伤力?
? 但是,2006.11.19的Science报导: 日本和美国联合病毒学家比较鸟类 (600多只鸟)与人类的病毒样本中红细 胞凝聚素分子H的两种单一的aa变化,它 们是参与病毒与宿主细胞受体结合的过 程,没有一例发生变异,因此要谨慎对 待禽流感可能在人群中传播的推断。

Data from www.tom.com

中科院微生物所
? 比较了2005年青海湖地区分离到的病毒毒株的 序列和毒力,以及发病候鸟的迁徙路线,推测 候鸟可能是在东南亚越冬时候染上这些毒株, 在候鸟体内发生重排的结果。候鸟春季迁徙时 将病毒携带到青海湖,引起了这次禽流感的爆 发。(Science,2007年10月)H5N1跟踪, 3000多份样本分离毒株,与2005年秋罗马尼亚、 土耳其、克罗地亚、乌克兰毒株亲缘关系较近, 是2005年青海湖地区毒株传播到整个欧亚。 ? 候鸟发挥了“传播器”或“载体”的作用

A war between humans and viruses

Photographed by Lennart Nilsson, 2005, Sweden

9.5

人类基因组计划简介
酝酿
1986年Dulbecoo提出:定出人类基因组序列-癌症研究 定出人类基因组序列- 定出人类基因组序列 的转折点

1)第一阶段:

2)第二阶段:
多次会议研讨

论证 实施

3)第三阶段:

1988年正式立项,由NIH和美国能源部资助 计划30亿美元,15年时间完成

人 类 基 因 组 计 划 负 责 人

基因组概念和人类基因组计划
? 基因组-生物体内遗传信息的集合; ? 人类基因组主要是指核基因组,包括了24条 染色体(22+X+Y)上的全部基因; ? 从整体上看,人类个体的基因是相同的,即 人类只有一个基因组; ? 不同的人可能拥有不同的等位基因,从而产 生个体的差异(SNP-单核苷酸多态性); SNP ? 另外,还有线粒体基因组(环状DNA分子,16569bp)

基因组的测序过程(从染色体开始的由上至下策略)

人类 染色 体上 遗传 病基 因位 置

基因组的测序过程
下至上的策略) 下至上的策略)
( 从一段碱基序列开始的 由

-鸟枪法(用超声技术随机打断基因组DNA成约2.0Kb) 用超声技术随机打断基因组DNA成约2 Kb)
随机化分析然后整合 染色体步移法(以已知核苷酸序列的DNA片段作为序 染色体步移法(以已知核苷酸序列的DNA片段作为序 列标签位点,即STS标签) 列标签位点,即STS标签)

人类基因组测序的三项利器

大分子克隆载体(1Mb以上 100Kb) 以上- 1) 大分子克隆载体(1Mb以上-100Kb) 2) 毛细管电泳自动测序仪 3) 大型超级计算机

2000年 月人类基因组草图完成- 工作框架图” 2000年6月人类基因组草图完成-“工作框架图” 2002年 完成- 精细图” 2002年2月 完成- “精细图” 2003年正式完成人类基因组的测序工作 2003年正式完成人类基因组的测序工作

人 类 基 因 组 测 序 样 品
DNA总长:31.647亿个bp,当时基因数目:3.4-3.5万个, 后来显示,人类的基因数目:小于2.5万个

其他生物基因组测序
1) 目前已报道的测序生物 包括原核生物 目前已报道的测序生物, 和真核生物已近80. 和真核生物已近 2) 高等植物中已测序的物种为拟南芥 十子花科 中 高等植物中已测序的物种为拟南芥 十子花科), 中已测序的物种为拟南芥(十子花科 国水稻(禾本科 禾本科2002年11月21日 Nature封面 封面). 国水稻 禾本科 年 月 日 封面 3) 哺乳动物 人类 老鼠 狗, (高级灵长类 哺乳动物: 人类, 老鼠, 高级灵长类 黑猩猩, 部分测序). 黑猩猩 部分测序 4) 低等真核生物 酵母 线虫 果蝇 血吸虫 中国 低等真核生物: 酵母, 线虫, 果蝇, 血吸虫(中国 中国). 5) 新完成测序的生物 蜜蜂 鸡,小鼠,05年黑猩猩 新完成测序的生物: 蜜蜂, 小鼠, 年黑猩猩 年恒河猴( % (98%与人类相同) ,07年恒河猴(93%与人类 %与人类相同) 年恒河猴 相同),最近, 月 号 ),最近 报道, 相同),最近,4月8号Science报道,发现黑猩猩 报道 的基因变化荣获冠军…. 的基因变化荣获冠军

后基因组时代和生物信息学
? 基因克隆计划,“垃圾DNA”的作用
克隆仅占5%的基因-(5-10万个),仅有不到2.5万个基因

? 基因组多样性计划
个体基因组遗传信息, 05年10月人类基因组单体型草图(SNP)绘制完成,由 人类基因组单体型草图( 人类基因组单体型草图 ) 加拿大、中国、日本、尼日利亚、英国和美国共同完成第 一代草图,2007年10月18日Nature,第二代图公布

? cDNA计划(基因转录图)
人体基因表达的时空图

? 蛋白质组计划 ? 细胞计划

建立生物信息学研究平台(Genbank、PubMed、
COG等数据库,以及Entrez、Blast等分析工具)

基因组学的明天-国际基因组学的研究方向发生重要转变 基因组学的明天 国际基因组学的
2006年,美国国家人类基因组研究所(NHGRI)宣布:

对一种生物的基因组进行测序的时代结束了 ? 基因组学呈现两大走势 ( 摘自对赵国屏院士的 两大走势: 摘自对赵国屏院士的访问记录 ) 两大走势 其一是通过比较基因组和功能基因组研究,解决与 人类疾病、健康相关的现实问题。(如美国将投入1.16亿
元测序,重点转到揭示疾病的起源和阐明疾病在生物体中的作用机制 重点转到揭示疾病的起源和阐明疾病在生物体中的作用机制) 重点转到揭示疾病的起源和阐明疾病在生物体中的作用机制

其二是收集更多、更广泛的基因组数据,回答一些 生命科学的基础问题,譬如环境基因组学和进化 基因组学的问题。元基因组研究 元基因组研究就是环境基因组学发展的一个
非常典型的例子

? 基因组技术出现的两大技术突破 两大技术突破:全基因组基因 两大技术突破 分型和高通量基因组测序

人类基因组顺序利用的生物伦理学(1) 人类基因组顺序利用的生物伦理学
1)专利问题 提供缺陷型基因的人员在研究成 果获得商业利益时是否有权要求给予报酬或 拥有部份专利; 2)人类基因组顺序的公开利用问题 如何确定 基因的好坏,一旦某人所谓 “次等”的基因被 人获知,是否会受到歧视与不公正待遇; 3)保险公司是否有权获知投保人的基因资料, 是否有权要求投保人进行某些敏感基因的测 试; 4)投保人的基因资料是否具有隐私权,可否拒 绝保险公司,招聘单位,所在部门上级主管 提出的获知基因资料的要求.

人类基因组顺序利用的生物伦理学(2) 人类基因组顺序利用的生物伦理学
5)某些公司可能提出一些看似正当的理由,如 某些公司可能提出一些看似正当的理由, 工作环境不利于一些基因组顺序中存在某些 缺陷”的人员而拒绝他们的工作申请 拒绝他们的工作申请, “缺陷”的人员而拒绝他们的工作申请,尽管 这些人员确有专长。 这些人员确有专长。 6)已经确定婚姻关系的配偶双方或即将踏入婚 姻之旅的恋人是否有权获知对方基因组中自 姻之旅的恋人是否有权获知对方基因组中自 恋人是否有权获知对方基因组 己感兴趣的基因组成; 己感兴趣的基因组成; 社会如何对待那些被认为具有“暴力” 7)社会如何对待那些被认为具有“暴力”倾向基 因型的成员 的成员; 因型的成员; 雇员是否可以因为基因组 敏感” 基因组“ 8)雇员是否可以因为基因组“敏感”顺序而有权 拒绝雇主或上级部门的工作调动与安排。 拒绝雇主或上级部门的工作调动与安排。随 着基因组计划的深入, 着基因组计划的深入,诸如此类的问题已经 提上议事日程, 提上议事日程,如何处理这些问题是对人类 智慧的考验. 智慧的考验.

介绍一本科普著作
? ?“天”生与“人”生-生殖与克隆?-中 天 生与“ 生殖与克隆
? ? ? ? 科院院士、北京华大基因研究中心主任扬焕明最新科 普著作、2008年3月科学出版社出版,定价48。00元 内容简单明了、生动形象 结构有趣-以一封给克隆人的信开始,两种命运截然 不同的克隆人的回信结尾 对生命论理的思考-有独到见解 附有7个附件-有关生命和克隆问题的文献或宣言

联合国通过宣言 规范人类基因数据的研究
联合国教科文组织在第32届大会闭幕之际,通过了《国际人类基因数 《 据宣言》 据宣言》,以规范世界各国和各研究机构目前对人类基因数据的采集、处 理、储存和使用。 公告说,人类基因数据在疾病防治、亲子鉴定、犯罪侦查等领域得到 人类基因数据在疾病防治、 人类基因数据在疾病防治 亲子鉴定、 越来越广泛的应用,许多国家建立了人类基因数据库, 越来越广泛的应用,许多国家建立了人类基因数据库,并准备进行基因 普查,这也引起了人们对“基因歧视”、侵犯隐私权和人权等潜在问题 普查,这也引起了人们对“基因歧视” 的忧虑。 国际人类基因数据宣言》规范了人类基因数据采集、处理、 的忧虑。而《国际人类基因数据宣言》规范了人类基因数据采集、处理、 储存及使用过程中的伦理道德准则,保证对人类尊严、 储存及使用过程中的伦理道德准则,保证对人类尊严、人权和基本自由 的尊重,保证人类基因资源不被用于社会歧视及侵犯人权。 的尊重,保证人类基因资源不被用于社会歧视及侵犯人权。 联合国教科文组织说,《国际人类基因数据宣言》提出在人类基因数 《国际人类基因数据宣言》 据的采集工作中要遵循自愿原则, 据的采集工作中要遵循自愿原则,被采集基因数据者必须事先得到充分 的信息并能自由决定是否同意; 的信息并能自由决定是否同意;在处理人类基因数据时要尊重人的隐私 权,不能向第三方透露个人信息;在保存人类基因数据时要恰当保护人 不能向第三方透露个人信息; 权和基本自由;在应用人类基因数据时,要保证恰当的用途, 权和基本自由;在应用人类基因数据时,要保证恰当的用途,并做到利 益共享。 益共享。 教科文组织说,人类基因数据引起的问题是复杂的,而各国的技术、 立法等情况也千差万别,因此它采用不具有法律意义、而只有原则性的宣 不具有法律意义、 不具有法律意义 言形式,以求各国取得最大共识并能在教科文组织大会上通过。 言形式

课外作业题:
举一例说明肿瘤发生的机理。 举一例说明肿瘤发生的机理。 艾滋病为何难以治疗与防治? 艾滋病为何难以治疗与防治



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