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黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展


黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展
陈思宇
基础医学院 2012 级 23 班,生物技术 201240262

摘要:黄酮类化合物是广泛存在于自然界中的一类多酚化合物,有许多潜在的药用价值,抗肿瘤活性 是其研究热点之一。它的抗肿瘤作用主要表现在抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、干预信号转导、影响 细胞周期、影响血管生成、克服肿瘤细胞多药耐药性等方面。本文就黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡 作用的研究进展进行综述。 关键词: 黄酮类化合物 肿瘤细胞 凋亡 机制

细胞凋亡(apoptosis)是近年来生命科学中的一个研究热点,诱导肿瘤细胞凋亡有望成为肿 瘤治疗过程中的一个新靶点。细胞凋亡是一个重要的生命现象,不仅出现在生理状态下,更与许 多重要疾病相关联。它包括一系列典型的生化和形态学特征,是个体发育过程中基因调控下的细 胞自杀活动,是多细胞有机体为调控机体发育、维护内环境稳定,由基因编码的细胞主动死亡的 过程。随着分子生物学技术的发展,研究者从 20 世纪 80 年代开始从基因水平研究细胞凋亡的原 因。根据目前的研究结果,细胞凋亡主要受 bcl-2、p53、c-myc、ras 基因以及胱冬蛋白酶、蛋白 激酶 C、转谷氨酰氨酶等酶的调控。 黄酮类化合物(flavonoids)是一类具有 2-苯基色原酮结构的化合物,是一类分布非常广泛的 天然活性产物,存在于几乎所有的绿色植物中,多以苷类形式存在,一部分以游离形式存在。目 前,黄酮类化合物泛指两个苯环(A 与 B)通过三个碳原子相互连结而成的一系列化合物。每个 苯环可连接羟基、糖基或多糖等取代基,由于糖的种类及连接位置不同,可以形成各种黄酮苷。可 将主要天然黄酮类化合物分为黄酮类(如芹菜素、木犀草素、黄芩苷) 、黄酮醇类(如山萘酚、 槲皮素、芦丁、杨梅素) 、二氢黄酮类(如橙皮素、橙皮苷、甘草素、甘草苷) 、二氢黄酮醇类(如 二氢槲皮素、二氢桑色素) 、异黄酮类(如大豆素、大豆苷、葛根素) 、二氢异黄酮类(如紫檀素、 三叶豆紫檀苷、高丽槐素、鱼藤酮) 、查耳酮类(如红花苷) 、二氢查耳酮类(如梨根苷) 、橙酮 类,花色素类、黄烷醇(如黄烷-3-醇、黄烷-3, 4-二醇) 、口山酮(如双苯吡酮) 、高异黄酮等。 黄酮类化合物广泛存在于植物的各个部位, 尤其是花、 叶部位。 主要存在于芸香科、 唇形科、 豆科、银杏科及菊科。药理学研究证明,此类物质中许多具有很强的活性,对多种疾病有良好的 疗效,医用价值甚高。研究发现,其作用包括抗病毒、抗过敏、抗糖尿病、护肝、抗氧化、抗心 脑血管疾病、抗炎、抗致癌物等多方面功效[1-7]。目前,诱导肿瘤细胞凋亡已成为肿瘤治疗的重要 途径之一,而黄酮类化合物对肿瘤细胞的促凋亡作用研究受到国内外广泛关注,现对黄酮类化合 物诱导肿瘤细胞凋亡做一综述。

1 黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡进展
1.1 对 Bcl-2 基因家族表达的影响
bcl-2 基因家族是细胞凋亡重要调节者。目前发现至少 bcl-2 蛋白家族成员,包括促凋亡蛋 白家族 Bax、bcl-xs、Bad、Bak 和抑凋亡蛋白家族 bcl-2、bcl-xl、ced-9、Al、BHRF-1、Mcl-1

等。 这些蛋白家族成员之间可以形成异二聚体或同二聚体, 它们之间的比例影响着细胞调控系统, 从而最终决定细胞是否凋亡 。bcl-2 能使细胞生存期延长和抵抗凋亡,而抑制其表达,可以有 效地提高细胞凋亡水平。据报道,用人卵巢癌 H0-8901PM 细胞接种的裸鼠卵巢癌动物模型作为实 验对象。经流式细胞术检测发现,50mg/kg 金雀异黄素能抑制卵巢癌 HO-8901PM 细胞,抑制瘤细 胞的增殖/诱导凋亡和阻断细胞周期及凋亡蛋白而发挥体内抗肿瘤效应
[9-11] [8]

。 牛文忠等研究芒柄花

素对人结肠癌细胞 HCT2116 的作用, 结果显示, 芒柄花素可激活 Caspase-3 下调 Bcl-2 和 Bcl-xl 蛋白的表达,从而诱导细胞凋亡;同时可上调非甾体抗感染药物激活基因的表达
[12]



1.2 对 P 抑癌基因表达的影响
1979 年 Linzer 等在 DNA 病毒 SV40 转染的哺乳动物细胞中发现分子量为 53 kd 能与 sv40 大 T 抗原结合的蛋白, 命名为 p53。 后来发现 p53 基因为肿瘤抑制基因, 目前已知它可促进 p21、 WAF1、 CIP、MDM2、GADD45、周期素 G、fas、bax 等基因的转录。p53 介导的下游事件主要有两个: 一是诱导细胞周期停滞于 G0 期,二是诱导细胞凋亡。然而,细胞凋亡途径并非均为 p53 依赖性, 也存在非 p53 依赖的凋亡通路。Song D 等应用金雀异黄素诱导人胃癌 SGC-7901 细胞凋亡,经 Western Blot 检测 p53 蛋白的表达,发现突变型 p53 基因表达减少,野生型 p53 基因表达增多,提示 金雀异黄素诱导人胃癌 SGC-7901 细胞凋亡,可能机制是抑制突变型 p53 基因的表达[13]。有学者 报道芹菜黄素能上调人前列腺癌 LNCaP 细胞的 WAFl/p21, 并具有 P53 依赖性, 诱导癌细胞凋亡[14]。 有学者报道金雀异黄素能诱导大肠癌 HCT2116 细胞的抑癌基因——非甾体抗感染药活化基因 (NAG21) 和 P53、 P21 的表达。 并通过先诱导 p53 基因来调节 NAG21 的表达, 而在大肠癌 HCT215 细胞(p53 基因缺乏)中 NAG21 不能被诱导表达,提示金雀异黄素通过调节 p53 基因而诱导肿瘤 细胞凋亡[15]。

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1.3 对 ICE/ced-3 家族的影响
1993 年,Yuna J 等发现 ced-3 基因与哺乳动物细胞白细胞介素-1?转化酶(ICE)存在功能和序 列相似性,两者高表达可产生凋亡反应[16]。后来将 ICE/ced-3 家族统一命名为 caspase。caspase 属于半胱氨酸蛋白酶,具有严格的底物特异性,能够促进细胞凋亡和辅助促炎症功能。张强等用 200mg/kg 金雀异黄素腹腔注射到用 DEN 诱导、苯巴比妥促进的肝癌小鼠中.通过免疫组化检测 细胞增殖标志物 PCNA 和 Caspase-3,琼脂糖凝胶电泳和 TUNEL 法检测 DNA 片段。结果发现, 经处理后 PCNA 表达呈现下调,Caspase-3 表达呈现上调,说明金雀异黄素能通过抑制增殖和诱 导凋亡而对肝细胞癌发挥抗肿瘤效应[17]。

1.4 对线粒体途径的影响
细胞凋亡的调控根据其起始信号的细胞部位不同,分为 2 条主要诱导途径:死亡受体途径和 线粒体途径,不同的死亡信号通过不同的途径诱导细胞凋亡。线粒体在细胞凋亡中的作用主要包 括三方面:线粒体膜电位?? m 及通透性改变;线粒体促凋亡因子的释放;活性氧的过度产生。胡 太平等研究发现芹菜素(API)能降低胃癌 BGC823 细胞线粒体跨膜电位,促进 Cyt c 释放,从而激活 caspase-9,caspase-3 级联反应,通过调控线粒体诱导途径诱导人胃癌 BGC823 细胞凋亡[18]。代志 军等研究发现半枝莲提取物含药血清可有效诱导肝癌 H22 细胞凋亡,其机制可能与降低肿瘤细胞 线粒体膜电位有关[19]。

1.5 其他
1.5.1 对 Fas 抗原表达的影响 Fas/CD95 系统是目前研究最清楚的介导细胞凋亡的信号转导系统之一, 属于肿瘤坏死因子受 体(TN-FR)及神经生长因子受体(N GFR)家族成员,Fas 与 Fas 配体(FasL)结合,向 Fas(+)细胞传递 死亡信号使 Fas(+)细胞进入凋亡。王玉平等研究发现,藏药金腰草中 6,7,3’-三甲氧基-3,5,4’-三羟 基黄酮(TTF)对人红白血病细胞株 K562 有诱导凋亡作用, 其作用机制可能与上调 Fas 蛋白表达水 平有关[20]。 1.5.2 对 NF-KB 信号传导通路的作用 NF-KB 属于 Rel 家族。由 2 种主要蛋白 PSO 和 P65 组成,是从 B 细胞核提取物中发现的一种 核蛋白因子,它能与免疫球蛋白 K 链基因的增强子 KB 序列特异性结合:核蛋白因子 NF-gB 与细 胞凋亡有密切关系,其激活能够阻断细胞死亡通路,通过诱导 Bcl-2 表达而抑制细胞凋亡。夏世 金等研究发现。NF-KB 通过抑制淋巴细胞凋亡而参与老年大鼠的免疫衰老调控过程.EF 可能通 过提高 NF-KB 的活性和诱导 P65 高表达来抑制淋巴细胞凋亡,从而延缓免疫衰老进程[21]。同时, 张强等也发现,多种黄酮类化合物诱导食管癌细胞 KYSE-510 和 OE33 凋亡的过程均受 p65 和 p73 的调节[22]。

2 结语
从分子水平来讲,肿瘤的发生是一系列信号分子之间相互作用的结果。从基因突变修复失败 到子代细胞分裂增殖失控直至肿瘤的发生、 侵袭和转移, 这一系列生物事件均伴有多种信号分子、 信号途径之间的相互促进或相互抑制。我国是一个中草药资源丰富的大国,充分发挥这一优势可 大力推进我国抗癌中草药新药的研究发展。黄酮类化合物可通过多途径诱导肿瘤细胞凋亡,包括 参与肿瘤细胞凋亡基因调控,干预细胞凋亡信号传导途径,阻滞细胞周期,调节细胞因子,发挥 激素样作用等。利用黄酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡机制是肿瘤治疗的新观念、新手段。目前黄 酮类化合物诱导肿瘤细胞凋亡多为体外实验,对于体内情况有待于进一步深入,关于其抗肿瘤作 用的筛选工作也有待于进一步研究。随着对黄酮类药物抗肿瘤作用机制研究的深入,将不断出现 新的研究热点和新动向。一旦基础性研究获得突破,就将转化成为一系列创新药物发现的源泉和 契机。
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