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抑郁症治疗的新靶点-mTOR信号通路



西南军医 2013 年 1 月 第 15 卷 第1期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 15, No. 1, Jan., 2013 · 53 · 抑郁症治疗的新靶点-mTOR 信号通路 万美霞 综述, 张开莲 审校 [摘要] 近年临床研究表明, 单次注射低剂量谷氨酸 N-甲基-D-天门冬氨酸 (NMD

A) 受体拮抗剂氯胺酮可 以在 2 小时内缓解抑郁症状, 药效持续长达一周, 引发抑郁症治疗领域的高度关注, 但氯胺酮的快速起效抗抑 郁机制至今尚不明确。最近李楠欣等人研究发现氯胺酮能快速激活哺乳动物的雷帕霉素靶点 (mTOR) 途径, 从而导致大鼠前额皮质突触信号蛋白增多及棘突触数量增加。NMDA 受体的其他拮抗剂, CP-101606 如 (曲索 罗地) 等也能产生与氯胺酮类似的抗抑郁作用, 激活 mTOR 信号通路。这些研究表明, mTOR 信号通路很有可 能是一种新型快速起效抗抑郁药治疗的靶点。 [关键词] NMDA 拮抗剂; 氯胺酮; 快速起效; mTOR 信号通路 [中图分类号] R 749.7+2 [文章编号] 1672-7193 (2013) 01-0053-03 严重抑郁症 (MDD) 是一种普遍、 慢性、 易复发的 精神疾病, 它折磨着全世界 17%的人口, 是使患者完 全丧失劳动能力和经济负担的疾病之一。在过去的 50 年里, 抑郁症的研究都集中于单胺系统,各种抗抑 郁药相继成功开发出来, 包括选择性 5-羟色胺重摄取 抑制剂、 单胺氧化酶抑制剂和三环类抗抑郁药。这些 抗抑郁药能起一定的疗效, 但其最严重的局限就是起 效迟缓-需要几周时间才能产生疗效。此外, 传统的 抗抑郁药对 1/3 的抑郁患者不起作用, 从而增加了患 者残疾的速率和相应的经济负担[1]。因此, 研发快速 改善抑郁患者( 尤其是有自杀企图与行为患者以及对 传统治疗无效的患者) 抑郁症状的药物迫在眉睫。 1 NMDA受体拮抗剂-氯胺酮是潜在的快速抗抑郁药 谷氨酸 (L-谷氨酸) 是中枢神经系统主要的兴奋 神经基质, 它是通过离子型受体 (iGluRs) 和代谢型受 体(mGluRs)发挥作用的[2]。越来越多的证据表明谷 氨酸系统在 MDD 的神经病理学和治疗方面起着重要 作用 。 [3] [文献标识码] A Doi: 10.3969/j.issn.1672-7193.2013.01.023 能快速的对抑郁症产生缓解作用。研究表明, 从给药 110min 起, 氯胺酮组比安慰剂组的抑郁症状有明显 的改善, 而且持续 7 天内仍然具有显著效果。Diazgranados N 等[5],采用随机、 安慰剂作对照、 双盲的实 验法, 对双相抑郁症患者同样采取注射低于麻醉剂量 的盐酸氯胺酮治疗(0.5mg/kg), 从给药 40 min 起, 氯胺 酮组比安慰剂组的抑郁症状有明显的改善, 效果持续 7 天, 并且发现给药 2 天后产生最强抗抑郁效果。另 有报道[6], 发现静注单一低剂量氯胺酮 (0.5mg/kg) 能 短时间内, 对有自杀意念和自杀企图难治性 MDD 患 者自杀的认知都有明显的改善。低剂量氯胺酮产生 快速持久的抗抑郁作用, 在几个动物模型中也得到了 证实[7]。 这些研究成果表明氯胺酮对传统治疗无效的抑 郁患者来说, 可能是一个潜在的快速起效抗抑郁药。 2 氯胺酮快速起效抗抑郁作用的作用机制 传统的抗抑郁药物主要是调节大脑内的单胺能 系统, 主要局限在于药物的起效时间过慢,


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