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MAPK信号转导通路的多靶标干预分析

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MAPK信号转导通路的多靶标干预分析 1
王亚丽 1,周彤 2
1

清华大学自动化系,北京 (100044)

E-mail:yl-wang06@mails.tsinghua.edu.cn 摘 要 :MAPK 信号转导通路存在于多种细胞,参与了细胞生长、分化、增殖、凋亡、存活 等重要生理过程。许多疾病如炎症、癌症等都与它的非正常调控有很大关系。因此从系统的 角度分析它的动态行为,并为处于非正常调控状态的 MAPK 通路找到返回正常状态的干预策 略,具有重要的生物学意义。本文在 Birgit Schoeberl 等人建立的宫颈癌细胞的 MAPK 通路 微分方程模型的基础上, 仿真发现该通路的终端输出 ERK 呈现出异常活化的现象。 需要在该 通路中加入某些干预使 ERK 的活性降低。 基于线性化手段和我们提出的多靶标估计算法, 本 文分析了可以产生上述作用的靶点。 该结果与目前已经开发的药物靶标基本吻合, 同时我们 还发现了一些新的靶标。上述结果对 MAPK 通路相关疾病的药物开发有一定的指导意义。 关键词:MAPK 信号转导通路,血管新生,多靶标干预,药物开发 中图分类号:TP29

1. 引 言
在生物体内, 细胞为了适应周围多变的环境, 胞膜上的受体和相关蛋白必须对胞外刺激 进行监测并能迅速做出适当的反应。 蛋白激酶、 磷酸酯酶和其它信号传递分子形成高度相关 的调控网络,传递和调整胞外信号的影响,调控基因表达,使细胞对外界环境做出合适的反 应。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路是介导细胞反应的重 要信号系统,存在于多种细胞中。该通路参与细胞生长、发育、分化、凋亡、存活等多种生 理过程,其中许多激酶组分的异常活化与多种疾病密切相关[1]。例如炎症反应和细胞恶性转 化等病理过程就与细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)的持续活化有关。据估计,以包括 MAPK 在内的蛋白激酶为靶点的药物开发在相当一段时期内都将成为生物医学领域的热点[2]。 目前药物干预主要停留在单靶标干预的阶段。 但是细胞的复杂行为是由不同物质间的非 而且很多基因调控网络对外界干 线性物理化学反应和不同信号通路间的交互作用引起的[3], 预不是很敏感。 这意味着单靶标干预可能难于带来令人满意的结果。 干预太强可能会产生过 度的副作用,太弱又达不到预期目标。引入多靶标干预则有希望解决这个难题。其基本思想 是对多个靶点同时进行微弱的干预。 目标是不仅能达到强的单靶标干预同样的效果, 同时要 将不希望被干扰的信号通路的影响抑制在适度的范围内[3]。 多靶标干预的思想可以追溯到中国古代, 中药治病中就运用了多靶标干预的思想。 长期 的实践表明, 多靶标干预非常有可能达到理想的效果。 但是传统的多靶标干预没有系统的定 量分析,主要停留在经验阶段。其结果是药物开发费力费时。文献[4]提出的方法,可以为 多靶标干预提供一套系统的定量分析方法,缩短药物开发周期。 基于微分方程模型,本文将上述方法运用到 MAPK 通路的干预策略分析中,找到了与 癌症密切相关的抑制细胞增殖行为的靶点, 计算结果与现有的癌症药物作用的靶点是基本吻
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本课题得到国家自然科学基金(项目批准号: 60625305,60574008)和教育部博士点基金(项目批准号:

20050003096)资助。 -1-

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合的。 同时我们还发现了新的靶点。 最后通过仿真验证发现我们提出的多靶标干预策略是非 常有效的。另外,本文还计算了通路中各个节点单靶标干预时所需要的最小的强度。结果表 明,多靶标干预的靶点并不等同于干预强度小的单个靶点的组合。这些结果对 MAPK 通路相 关疾病的药物开发有一定的指导意义。

2. 多靶标分析理论与MAPK通路行为描述
非线性微分方程模型组是描述细胞调控网络动态行为的有效模型之一。 但是基于非线性 模型直接分析加入任意干预后系统行为的变化是比较困难的。 多靶标分析理论建立在非线性 微分方程线性化的基础上[4]。首先在闭环系统的反馈通路上加入一个干预量,然后计算系统 稳定性发生改变时所需的幅度最小的干预量。 干预量越小, 说明该物质的变化在系统行为干 预中越有效[5]。多靶标干预时则是同时干预几个物质,根据系统稳定性变化时的干预量的大 小,确定有效的多靶标干预策略。 闭环系统多靶标干预其实是一个静态输出反馈问题,属于 NP-hard 问题,这类问题一般 不存在解析解。文献[4]采用蒙特卡罗仿真和均匀分布随机采样的方法,提出了多靶标干预 的算法。 通过该算法,可以计算出所有靶标组合中最优的干预组合,完成多靶标的干预策 略分析。 而且该算法的计算复杂度是随着网络中节点的增加而线性增加的。 该算法的具体描 述和理论证明详见文献[4]。 MAPK 通路存在于多种细胞中,并参与很多重要的生理过程。它并非单一的传导通路, 而是代表了不同刺激引起特定细胞生理反应的一种普遍机制[1]。哺乳动物细胞中已鉴定的 3 个主要的 MAPK 亚族包括:细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)亚族,p38 丝裂原活化蛋白激酶 亚族和 c-Jun 氨基末端激酶(JNK)亚族。 本文的研究对象是 ERK 亚族。据估计,大约人类癌症的三分之一都与它的非正常调控 有关[6]。目前,描述 ERK 相关的 MAPK 通路动态特性的微分方程模型大约有 30 个[7]。这些 微分方程模型描述的都是 ERK 相关的一系列的级联反应,但是研究是的不同细胞中不同的 生物学行为,如双稳态反馈环[8]、Ras 激活特性[9]等。 本文的工作是基于 Birgit Schoeberl 等人(2002,Nature Biotechnology)建立的微分方程模 型
[10]

。该模型描述的是宫颈癌细胞受体为表皮细胞生长因子(EGF)的 MAPK 通路。该模型

比较全面的描述了受体 EGF 与膜上的配体结合,并激活一系列下游反应的过程,该通路的 终端输出为双磷酸化的 ERK。模型中大部分的参数基于文献获得,另外一部分未知的参数 则是基于斯图加特大学细胞生物和免疫研究所的实验数据拟合得到, 并采用已有文献报道的 实验数据进行验证。因此,该模型的可靠性程度较高,具有较好的预测特性。 附录中给出了该 MAPK 通路的结构图。 该结构图包括 103 种物质和 148 个生化反应 (考 虑到该结构图的复杂性, 我们没有标示出内化后复合物之间的生化反应。 具体可参考文献[10] 的附录)。为了方便起见,在结构图中对反应物质和生化反应进行了编号。其中物质的编号 标示在该物质的上方,括号里的编号表示内化后的物质。反应编号标示在反应箭头的上方。

3. MAPK通路的多靶标干预分析
基于上一节的微分方程模型, 仿真得到该通路的终端输出 ERK-PP 的浓度随时间变化的 曲线如图 1 所示。 从图 1 可以看出,ERK-PP 的峰值很高,而且在高浓度的持续时间很长。这种现象在生 物学上称为 ERK 的异常活化。它最终会引起细胞的持续增殖,进而会导致相关一些疾病的
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发生[6]。因此,需要在该通路中加某些干预使 ERK 的活性降低。
12 x 10
6

10 reqiured perturbation strength 50 100 150 200

0

ERK-PP(Molecules / Cell)

10 8 6 4 2 0 0

10

-1

10

-2

10

-3

10

-4

10

-5

Time [min]

0

20

40

60 80 target number

100

120

图 1:ERK 的异常活化图图

2:单靶标干预强度分析

基于线性化手段,可以计算出原系统线性化以后矩阵 A 的特征值具有小于零的实部, 说明原系统是稳定的。因此多靶标干预分析时要将原系统由稳定变为不稳定。另外,在本文 的多靶标干预分析中,取仿真次数 N = 10 ,即在仿真试验中,随机产生 10 个干预样本。 根据文献[4]的定理 1,可计算出估计的最小干预强度和靶标的置信度不小于 0.9。 首先运用多靶标干预算法, 计算出单靶标时所需要的最小的干预强度, 结果如图 2 所示。 从图 2 可以看出,干预节点 51,56,77,80 时所需的强度最低,说明干预这些节点最容易 改变系统的行为,使 ERK 的活性降低。 然后计算出引起 ERK 异常活化的多靶标干预的靶点和干预强度。图 3 为其中的一次多 靶标干预强度分析结果。
10 reqiured perturbation strength
-4

4

4

10

-5

10

-6

0

20

40 60 target number

80

100

图 3:多靶标干预强度分析。 * :干预数目=1; o :干预数目=2;◇:干预数目=3,△:干预数目=4

从图 3 可以明显看出,靶标 77,80 的干预强度最低,这点与图 2 的单靶标分析结果是 相吻合的。另外,节点 88 也作为多靶标药物干预的靶点。但是从图 2 看出,节点 88 所需要 的干预强度是比较大的,这说明单独改变节点 88 的浓度,对系统行为的影响是非常小的。 但是它可以和其它节点共同作用,决定系统的生物学行为。因此,多靶标干预并不等于单靶 标干预的简单累加。 这里需要补充说明的是,仿真实验中所干预的节点与生物实验中的药物靶标是既有联系 又有区别的两个概念[11-12]。仿真实验的节点,对应的是每一个化学反应的反应物或生成物。 如附录中每一个数字所对应的物质, 化学反应满足质量作用定律, 反应物和生成物之间存在
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质量守恒和电荷平衡。 生物实验中的药物靶标一般是指具有特殊结合位点 (如磷酸化位点等) 的蛋白质分子, 靶标药物则可与该蛋白质上的这一特殊位点结合而抑制靶标蛋白的活化, 进 而影响该蛋白质生物学功能的发挥。而在仿真模型中同样描述了这一过程的中间反应过程, 抑制这些中间产物的效果等同于抑制靶标蛋白。 因此, 凡是参与靶标蛋白的活化且与靶蛋白 属于同一个蛋白质分子的反应物质在生物学上都属于同一个靶点。例如,MEK 靶标的作用 原 理 是 与 MEK 的 磷 酸 化 位 点 结 合 , 抑 制 了 MEK 的 双 磷 酸 化 过 程 (MEK-->MEK-p-->MEK-pp),因此,MEK-P 和 MEK-PP 都属于 MEK 靶点。 图 4 为 ERK 通路结构示意图,目前已经开发的一些癌症药物的靶点在图中用
[13]

表示[7]



图 4: ERK 通路结构图

另一次仿真实验得到的六个靶点为: No.54, No.70, No.28, No.63, No.51, No.56。 干预强度 与图 3 的干预强度一样。从图 4 可以看出该仿真结果(其中 51,54 属于 MEK 靶点,28 属于 Ras 靶点,70 属于 Raf 靶点)与现有的药物干预的靶点是基本吻合的。而且目前的药物干预 都是单靶标, 但是根据我们多靶标的干预强度分析结果, 同时干预其中几个靶点比现有的单 靶标药物干预效果要好。而且我们发现 ERK 模块也可以作为药物干预的靶点,这对 MAPK 通路相关疾病的药物开发有一定的指导意义。 多次的仿真试验(取靶标数为 6)发现: (1). 起关键作用的两个靶点始终是ERK-MEK-PP和MEK-PP,其它需要干预的靶点并不恒 定。但是每次计算出的多靶标干预强度几乎是一样的。 (2). 靶标数为2时,各个靶标的干预强度要比单靶标时降低一倍,但是靶标数>2与靶标数=2 时的干预强度差别并不大。 结论(1)中靶点的不确定性是由算法中干预强度的随机采样引起的。靶点虽然不固定,但 是多靶标干预强度一样,说明这些节点的变化对该生物学行为的影响是一样的。实际药物干 预时强度也是一样的。因此这些多靶标结果都可以作为药物干预的策略。 结论(2)说明干预数=2 时对系统行为的干预效果要比单靶标好很多, 但是干预数>2 时对 系统行为的干预效果与干预数=2 相差不大。因此可确定要干预的靶标数为 2,要干预的靶 点为 ERK-MEK-PP 和 MEK-PP。 上面的结果是基于线性化以后的系统进行分析。 而线性化以后的系统只是在平衡点附近 对原系统进行近似,因此需要返回到原系统上验证上述干预策略的有效性。 下图是 ERK-MEK-PP 和 MEK-PP 的抑制剂作用效果的仿真图。如前面分析所述,这两
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种药物在生物学上的药物靶标是 MEK 和 ERK, 针对这两个靶标的药物作用原理是抑制这两 个激酶的双磷酸化激活过程。所以在仿真模拟药物作用过程时,从 MEK 到 MEK-PP 以及从 ERK 到 ERK-PP 的反应过程中,凡是参与这种激活过程的参数都需要进行抑制。因此,我 们在这些反应参数前分别乘以相应的常数, 这里取为 0.8。 即对这些反应进行 20%的抑制。 分别得到单靶标干预和多靶标干预效果,结果如图 5 所示。
12 10 8 6 4 2 0 0
图 5
实际的多靶标药物作用
6

x 10

ERK-PP(Molecules/Cell)

假想的药物相加作用效应

10

20

Time [min]

30

40

50

60


抑制剂作用效果图。 MEK-PP 抑制率为 20%; 假想的相加作用效应

: 无抑制剂作用;

:ERK-MEK-PP 抑制率为 20%;

: 同时抑制 ERK-MEK-PP 和 MEK-PP, 且抑制率为 20%。

从图 5 中可以看出, 单靶标干预时并不能有效的抑制 ERK-PP 的活性, 峰值仅降低 10% 左右,而多靶标时峰值降低 50%。这说明这两种药物同时作用要比单独作用时的抑制效果 要好得多。为了得到这种多靶标作用是否是协同作用,我们首先假定是相加效应,得到假想 的相加作用效果曲线,如图 5 中 所示。然后与两种药物的实际作用效果进行比较, 我们可以看出, 实际药物作用的峰值和在高浓度的持续时间都要比假想的相加作用的要小很 多。这说明我们的多靶标干预产生的是协同作用[14]。该结论从另一个侧面验证了我们提出 的多靶标的干预策略是有效的。 但是,该结果仅仅是对癌细胞进行分析所得,最后靶点的确定还要通过对正常细胞 MAPK 通路的行为进行分析和比较。因为这两个关键性的节点有可能也会对正常细胞产生 影响,即副作用比较大。比如有些靶标方案不仅会抑制肿瘤细胞,也会杀死正常细胞。在这 样的情况下, 就需要考虑次关键性的节点。 虽然这些节点并不是引起某种生物学行为最关键 的节点, 但是如果它们引起的副作用相对小很多的话, 就要折中选择这些节点作为药物干预 的靶点。 另外,在生物试验中,有些靶点可能是无法直接进行干预的。例如不存在某一种 酶的抑制剂等,此时,这样的干预方案是不可行的,是需要摒弃的。因此,最终药物干预方 案需要综合多种因素才能确定。

4. 结论
本文基于宫颈癌细胞 MAPK 通路的微分方程模型,利用多靶标算法对药物干预的靶点 进行分析, 给出了药物靶点的个数和需要干预的靶点。 计算结果与现有的癌症药物作用的靶

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点是基本吻合的, 同时经过验证得出我们提出的多靶标干预策略产生的是协同作用, 是有效 的。分析还发现多靶标干预的靶点并不等同于干预强度小的单个靶点的组合。 但是,目前我们只是对癌细胞的 MAPK 通路的靶点进行分析,最终药物干预靶点的选 择,还需要考虑对正常细胞副作用的影响。最终选择一个干预剂量小,对癌细胞有明显作用 但是对正常细胞副作用小的干预方案。 因此需要建立一套有约束的多靶标干预分析方法。 同 时,本文所用的多靶标干预算法只能分析出要干预的靶点,但是在实际的药物干预中,干预 时间和干预量同样十分重要。目前这些工作仍在进行当中。

致谢
感谢赵千川教授和李梢副教授对研究内容和方法给出的建议和指导。张博同学和马涛同 学在生物学知识方面给予了很大的帮助和支持。 严晗同学也在讨论过程中给出了很多好的建 议。在此一并表示感谢。 参考文献
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Multi-target Estimation of a MAPK Signaling Pathway
Yali Wang 1,Tong Zhou2
1. Department of Automation, Tsinghua University, Beijing (100084) Abstract MAPK (mitogen-activated protein kinase) pathway exists extensively in cells. It plays important roles in physiological processes, such as cell growth, differentiation, proliferation and survival, etc. Various diseases including inflammation, cancer, etc., are closely related to the de-regulation of this pathway. It is therefore essential to understand its dynamic behavior and develop strategies to make a de-regulated pathway return to its normal state. Based on the simulation of an ODE (ordinary differential equation) model developed by Birgit Schoeberl,et al, numerical simulations show that the end product ERK displays abnormal activation. This observation implies that it is biologically significant to find targets to reduce its activity. Based on linearization and a multi-target estimation strategy, desirable targets are estimated in this paper that are both effective and easy to influence. The results are basically in agreement with the currently developed drug targets. Moreover, we have also found some new targets. These observations may be helpful in drug discovery.
Keywords: MAPK Pathway, Angiogenesis, Multi-target Interference, Drug Discovery

附录: ERK相关MAPK通路的结构图

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