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非酒精性脂肪肝的危险因素及脂肪肝诊断的研究进展


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May. 2011 , Vol. 17 , No. 10 医学综述 2011 年 5 月第 17 卷第 10 期 Medical Recapitulate,

非酒精性脂肪肝的危险因素及脂肪肝诊断的研究进展
赵紫烟 ※ ( 综述) , 董静波( 审校)
( 天津市第五中心医院 120 急救中心, 天津 300450 ) 中图分类号:R575. 5 文献标识码:A 2084 ( 2011 ) 10152203 文章编号:1006-

摘要:脂肪肝是常见病, 可以发展成肝硬化, 原发性肝癌等严重疾病。 其中以非酒精性脂肪肝 ( NAFLD) 发病更为复杂 , 2 型糖尿 该病与促炎性因子增加 、 脂质代谢紊乱、 动脉粥样硬化、 高血压病、 病和代谢综合征等密切相关, 其中胰岛素抵抗 、 肥胖、 脂代谢紊乱、 热量 ( 特别是脂肪过度摄入 ) 是诱 B 超、 CT 发 NAFLD 的重要因素。肝组织细胞活检是确诊脂肪肝最直接 、 准确的手段, 但因条件限制, 及 3. 0 T 磁共振氢波谱成像都成为诊断脂肪肝的手段 。 关键词:脂肪肝; 非酒精性脂肪肝 ; 危险因素; 诊断

脂肪肝; 视野内脂肪变的肝 细胞 < 30% 者够不上脂肪肝 标准, 称为肝细胞脂肪变性。 1 . 2 NAFLD NAFLD 是指

Progress in Research of the Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver and Diagnosis of Fatty Liver ZHAO Ziyan, DONG Jingbo. ( 120 Emergency Center, Tianjin Fifth Center Hospital, Tianjin 300450 , China) Abstract : Fatty liver is a common disease, which may develop into serious diseases such as cirrhosis and primary liver cancer. Among them, the nonalcoholic fatty liver disease ( NAFLD ) is more complex, which is closely related to the inflammatory factor increase, lipid metabolism disorders, atherosclerosis, hypertension, type Ⅱ diabetes and metabolic syndrome. Insulin resistance, obesity, lipid metabolism disorders, and heat ( especially fat ) excessive intaking are all important predisposing factors of NAFLD. Liver tissue cell biopsy is the most direct and accurate diagnosis of fatty liver, however, due to the condition limitation, B ultrasonic, CT and 3. 0 T magnetic resonance hydrogen spectrum imaging are all adopted for the diagnosis. Key words: Fatty liver; Nonalcoholic fatty liver; Risk factors; Diagonsis

脂肪肝是现代社会的一种常见疾病, 有部分学 [1 ] 脂肪肝是代谢综合征的一个组成部分 。 者认为, 根据是否有过量乙醇摄入, 可将脂肪肝分为酒精性 AFLD ) 和非酒精 脂肪肝 ( alcoholic fatty liver disease, NAFLD) [2]。 性脂肪肝( nonalcoholic fatty liver disease, AFLD 有明确的危险因素, 过量的酒精摄入以及慢性 酒精中毒伴随的营养不良是最主要的发病因素。 下 面就 NAFLD 的 危 险 因 素 及 脂 肪 肝 的 诊 断 作 简 要 综述。 1 脂肪肝及 NAFLD 的定义 1 . 1 脂肪肝 脂肪肝是指肝内脂肪蓄积过多的一 种病理学状态。正常肝脏的脂质水平占肝脏湿重的 2% 4% , 当肝细胞内脂质蓄积超过肝脏重量的 5% , 或组织学上每单位面积有 30% 以上的肝细胞脂肪样 [3 ] 变性时称为脂肪肝 。2003 年中华医学会肝脏病分 [4 , 5 ] : 30% 50% 的肝细胞 会制订了脂肪肝分级标准 脂肪变者为轻度脂肪肝; 50% 75% 的肝细胞脂肪变 者为中度脂肪肝; > 75% 的肝细胞脂肪变者为重度

以弥漫性肝细胞大泡性脂肪 变为主要特征的临床病理综 合征, 其中包括单纯性脂肪 肝、 脂肪性肝炎、 脂肪性肝硬 [6 ] 。 化等类型 2 NAFLD 的危险因素 NAFLD 是 一 种 临 床 常 见的慢性肝脏疾病, 进展缓 慢, 该病的发生和发展与脂代谢紊乱、 促炎性因子增 2 型糖尿病、 加、 代谢综合征以及高血压病、 动脉粥样 其中以胰岛素抵抗 ( insulin re硬化等因素密切相关, IR ) 、 sistance, 热量及脂肪类物质摄入过量为诱发 NAFLD 的最重要的因素。向茜等[7]通过对 2 型糖尿 2 型糖尿病 病患者的超声检查和临床资料分析发现 , 谷氨酸氨基转移 患者 NAFLD 患病率高达 46. 97% , 餐后2 h末梢血糖、 稳态胰岛素评估模型 IR 指数、 酶、 体质量指数、 性别等与 NAFLD 相关, 合并 NAFLD 组 较未合并脂肪肝对照组的脂代谢紊乱明显增多。 也 谷氨酸氨基转移酶升高、 超重、 糖、 进一步证实了 IR、 脂代 谢 紊 乱、 男 性 等 可 能 是 NAFLD 发 生 的 危 险 因素。 2 . 1 IR IR 是 NAFLD 形成的重要因素。 最近的一 [8 ] NAFLD 常继发于 IR 以及 IR 相关的 些研究表明 , 2 型 糖 尿 病 和 高 脂 血 症 等 代 谢 紊 乱。 Mar肥胖、 chesini 等[9]发现, IR 可以独立成为脂肪肝形成的危 险因素。IR 导致脂肪在肝细胞内储积主要通过以下

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May. 2011 , Vol. 17 , No. 10 医学综述 2011 年 5 月第 17 卷第 10 期 Medical Recapitulate,
[10 ] 两条途径: 脂质过多症和高胰岛素血症 。 IR 导致 虽然在一定程度上暂时维系了正 胰岛素分泌过多, 常的血糖水平, 但也同时干预了脂质代谢过程, 其中 三酰甘油的代谢过程变化对机体的影响最大 。 IR 在 维系正常血糖水平的同时也减少了肝糖原的产生, 而高胰岛素血症使肝脏脂蛋白 B100 合成减少, 合成 FFA) 增加, 而肝脏蓄积过 游离脂肪酸( free fatty acid, 多的三酰甘油进一步促进脂肪形成。 有学者提出了 NAFLD 的 二 次 打 击 ( 即 IR 是 NAFLD 始 动 中 心 环 [11 , 12 ] 。IR 影响机体的脂质代谢, 由于 IR, 胰 节) 学说 岛素抑制脂肪酶活性下降, 外周脂肪组织分解增多, 造成 FFA 形成过多, 而大量 FFA 通过门静脉系统进 使肝细胞对 FFA 摄入过多, 超过肝脏对 FFA 入肝脏, 的氧化能力, 使得肝脏对 FFA 氧化和利用不足, 肝细 胞线粒体内氧化超载, 加重了脂肪酸在肝脏内的蓄 , “ 。 而氧化应激参与的糖脂 积 即所谓 第一次打击 ” 代谢、 炎性反应等病理过程形成对肝脏“第二次打 。而尤文君等[13] 通过对 42 例 2 型糖尿病合并 击” NAFLD 和 46 例 2 型糖尿病不合并脂肪肝患者的各 2 型糖尿病合并脂肪肝患者存 项指标进行比较发现, IR、 在明显的高胰岛素血症、 脂代谢紊乱和超重, 也 验证 了 IR 在 NAFLD 形 成 过 程 中 起 到 了 重 要 的 作用。 2 . 2 脂代谢紊乱 通过部分学者的研究证实[14], IR

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抑制了高效的脂肪酸 β 氧化。 能和表达都发生异常, 从而增加了肝脏中的脂肪堆积, 并影响肝外组织的 能量储存, 造成脂肪酸代谢紊乱, 是脂质在肝脏异常 累积的主要原因之一。 2 . 4 . 2 高脂饮食引起 IR IR 是 NAFLD 明确的独 立危险因素。高脂饮食状态下, 血浆 FFA 浓度升高, 过量的 FFA 通过以下因素增加 IR 的危险性: ① 使胰 岛素信号转导通路发生障碍; ② 刺激胰岛 β 细胞分 泌过多胰岛素; ③ 使胰岛素介导的葡萄糖摄取及利 用率下 降; ④ 促 进 肝 脏 糖 原 异 生。 当 进 入 肝 脏 的 FFA 增多时, 过量的 FFA ( 内源性或外源性 ) 在肝内 积聚, 激发肝脏发生脂肪变性, 形成脂肪肝。 2 . 4 . 3 高脂饮食造成脂质过氧化 损伤的线粒体 氧化可以引 起 脂 肪 肝。 血 浆 中 吸 收 进 入 肝 细 胞 的 FFA 在线粒体、 微粒体和过氧化物酶体中进行氧化, , 在这个过程中 通过细胞色素氧化酶的电子传递形 ROS ) , 成少量活性氧簇 ( reactive oxygen species, 而这 些 ROS 被 细 胞 自 身 的 抗 氧 化 物 质 抵 消 。 微 粒 体 CYP2E1 、 CYP4A 等 氧 化 酶 产 生 的 氧 化 产 物 是 ROS 的主要来源。 ROS 和自由基的主要靶体是线粒体, 脂肪酸 β 氧化所需的限速酶和肉碱棕榈酰转移酶都 位于线粒体膜。ROS 通过氧化线粒体膜上的多不饱 从而干扰脂肪 和脂肪酸使线粒体膜的流动性下降, 酸氧化, 进而干扰呼吸链的功能, 使氧化产物进一步 增多。FFA 作 为 过 氧 化 物 增 殖 激 活 受 体 的 天 然 配 体, 可以激活过氧化物增殖激活受体, 它刺激并促进 了 FFA 在过氧化物酶体、 线粒体及微粒体中的氧化, 产生更多的 ROS, 超过细胞自身抗氧化能力, 造成脂 质过 氧 化。 临 床 和 实 验 数 据 表 明, 在 NAFLD 中 的 [16 ] CYP2E1 、 CYP4A 表达升高 。 CYP2E1 是脂质氧化 的主要催化剂。FFA 是 CYP2E1 的反应底物也是其 CYP2E1 表达增加导致大量 ROS 释 放[17]。 诱导剂, CYP4A 可以直接被过氧化物增殖激活受体诱导, 催 化长链脂肪酸氧化成脂酰辅酶 A, 诱导 FFA 在线粒 。 ROS 的存在影响了线粒体膜的 体中进行氧化 大量 流动性, 增加了氧化产物, 为降低 ROS 的产生, 解耦 联蛋白 2 表达代偿增加, 同时消耗大量的三磷酸腺 [18 ] 造成肝细胞凋亡甚至坏死 。4羟基壬烯醛和 苷, , 4丙二醛是脂质过氧化的标志 羟基壬烯醛趋化中性 粒细胞, 增加炎性细胞浸润, 丙二醛参与脂肪性肝炎 的发生, 加重脂肪肝发展。 3 脂肪肝的诊断 脂肪肝如不及时干预可能逐渐演变为脂肪性肝 肝硬变、 肝细胞癌, 严重的可以发生肝功能衰竭 炎、 而严重威胁健康, 甚至导致死亡。 因此, 对脂肪肝的 [19 , 20 ] , 早期诊断、 监测和干预有十分重要的临床意义

及其造成的高胰岛素血症影响了脂代谢而导致高脂 血症, 总胆固醇、 三酰甘油升高、 高密度脂蛋白降低, 使脂肪在内脏过量沉积。 其中, 脂肪肝也是脂肪沉 积的一种方式, 其产生的同时也预示着 IR 的存在。 2 . 3 肥胖及性别 腰臀比和体质量重指数两项指 标的增高提示机体肥胖, 而肥胖者的糖尿病发病率 [7 ] 更高是众所周知的事实。 向茜等 通过对 2 型糖尿 病两组间比较发现 NAFLD 组腰围、 臀围、 腰臀比和 体质量指数水平均高于非 NAFLD 组, 使 NAFLD 的 发生与超重和肥胖有关的观点得到了进一步证实。 Logistic 分析亦提示高体质量指数是 NAFLD 的重要 独立 危 险 因 素,超 重 的 2 型 糖 尿 病 患 者 易 患 12 ] NAFLD[7, 。同时, 通过对在 NAFLD 组中不同性别 男性体质量指数水平、 超重比 患者资料的比较发现, , NAFLD , 例较女性人群更多 以男性患者多见 具有明 显统计学意义。 腹型肥胖患者更容易发生脂肪肝, 这可能与腹内脂肪分解形成的 FFA 更容易通过门脉 [15 ] 系统进入肝脏合成三酰甘油而形成脂肪肝有关 。 2 . 4 高脂饮食 2 . 4 . 1 高脂饮食造成脂肪酸代谢紊乱 转运蛋白 和结合蛋白、 脂肪酸代谢关键调控因子及关键酶介 导脂肪酸进入肝细胞, 在高脂饮食条件下, 它们的功

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May. 2011 , Vol. 17 , No. 10 医学综述 2011 年 5 月第 17 卷第 10 期 Medical Recapitulate,

对减少肝脏疾患的罹患率及病死率有重要的价值 。 3 . 1 肝细胞活检 肝细胞活检可以通过肝脏细胞 的组织特征获得明确的病理诊断, 是确诊脂肪肝的 金标准。NAFLD 病理改变主要为大泡性或大泡性为 主伴小泡行的混合性肝细胞脂肪变性, 组织学诊断 可分为单纯性脂肪肝、 脂肪性肝炎、 脂肪性肝纤维化 [4 ] 和肝硬化 。 3 . 2 B 超 超声检查是最常见的诊断脂肪肝的手 段, 简便易行, 其 B 超表现为: ① 肝区近场回声弥漫 远场回声逐渐衰减。 ② 性增强( 强于肾脏和脾脏 ) , 肝内管道结构显示不清。 ③ 肝脏轻至中度肿大, 边 缘角圆钝。④彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血 但肝内血管走向正常。 ⑤ 流信号减少或不易显示, [6 ] 肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整 。 3 . 3 CT 通过肝 / 脾 CT 值的比值变化判断有无脂 肪肝, 并对肝脂变程度作出粗略分级, 但易受个体差 异、 血供 状 况、 炎 症 纤 维 化 等 多 种 因 素 的 影 响。 因 21 ] CT 检查敏感性和特异性均不高[4, , 此, 而且 X 线 对人体有害, 不宜作为普查和多次随访的检查方法 。 3 . 4 3. 0 T 磁共振氢波谱成像 通过肝组织活检获 得病理诊断虽然是确诊脂肪肝的金标准, 但是肝穿 不 能 反 映 全 肝 情 况、 费用高等不 刺活检存 在 有 创、 在临床的广泛应用存在一定的困难, 于是迫切需 足, 要一种无创、 准确的新方法来代替肝活检。 在现有 虽然可以定性诊断脂肪肝, 但 的影像学检查手段中, 不能量化作出准确的程度分级, 而且对轻度脂肪肝 检出不甚敏感, 存在较高的漏诊率, 无法量化脂肪含 [2123 ] 。有一些病理对照研究证实[22], 量 在评价脂肪 肝的影像学手段中以 3. 0 T 磁共振氢波谱成像最为 准确和可靠。3. 0 T 磁共振氢波谱成像可以通过测 量人体内含氢最多的水峰和脂峰的比值来直接反映 [24 ] 3. 0 T 磁共 活体肝脏的脂肪含量。 有研究显示 , 振氢波谱成像可观察脂肪肝时肝脏脂质代谢变化, 还可根据脂峰组成及波峰下面积来分析肝内脂肪的 [24 ] 不同组成成分和反映脂肪变程度。范明霞等 的研 究显示, 无脂肪肝组与中重度脂肪肝组之间有显著 性差异, 而轻度脂肪肝与中重度脂肪肝及轻度脂肪 肝与无脂肪肝之间无显著性差异 。 4 结 语 脂肪肝为常见病, 且有低龄化趋势, 可以发展成 严重的肝病。IR、 脂代谢紊乱、 高脂饮食及超重等都 是罹患脂肪肝, 尤其是 NAFLD 的危险因素, 其中以 IR 尤为重要。 脂肪肝的诊断以肝细胞活检为金标 但受条件限制, 而 3. 0 T 磁共振氢波谱成像可以 准, 作为有效的影像学检测手段。 同时要做好患者的健 康教育, 尽量减少脂肪肝的发生。 对于已经罹患脂

早期诊断, 早期治疗, 以避免发展成更 肪肝的人群, 严重的疾病。 参考文献
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